免疫檢查點抑制劑（ICIs）在免疫原性癌癥治療中效果明顯好宣講，但對免疫“冷漠"型癌癥效果有限高效，尤其是三陰性乳腺癌（TNBC）。化療誘導的細胞焦亡是冷腫瘤轉熱的關鍵指導，但機制尚不清楚建立和完善。TNBC常表現(xiàn)出高水平的內質網（ER）應激反應特點，其中IRE1α是ER應激傳感器強大的功能，可減輕ER蛋白質負荷。深入探究這些機制可能為開發(fā)更有效的免疫治療策略提供新線索和靶點服務好。

本研究揭示了IRE1α在TNBC中通過RIDD途徑沉默紫杉烷誘導的dsRNA新趨勢，影響NLRP3介導的細胞焦亡。抑制IRE1α可激活NLRP3-GSDMD細胞焦亡共謀發展，將“冷"TNBC轉為對ICIs敏感的免疫原性腫瘤學習。

1. IRE1a RNase活性與TNBC患者對紫杉類藥物反應的CD8 + T細胞浸潤呈負相關

研究發(fā)現(xiàn)，HER2陰性乳腺癌患者接受紫杉類藥物新輔助治療時聽得懂，IRE1α靶基因與免疫細胞浸潤負相關應用優勢。紫杉chun誘導CD8+ T細胞和TIL浸潤，有效治療者XBP1表達升高便利性。TNBC患者中全面展示，IRE1α RNase活性低者對紫杉chun反應好重要平臺，無復發(fā)生存期長深刻認識。這表明IRE1α RNase活性與紫杉烷誘導的免疫細胞浸潤負相關。

圖1 IRE1a RNase活性與TNBC患者對紫杉類藥物反應的CD8 + T細胞浸潤呈負相關

2. IRE1α RNase限制多西他sai誘導的TNBC免疫原性

作者使用IRE1α RNase抑制劑ORIN1001探究其在紫杉烷類藥物免疫刺激效應中的調節(jié)作用。在模擬TNBC的2153L小鼠模型中深入，多西他sai對免疫原性無顯著影響效高，但聯(lián)合ORIN1001可顯著增強免疫刺激，增加TIL和CD8+ T細胞浸潤基礎。此結果在另外兩個TNBC模型中得到驗證性能。單細胞數(shù)據(jù)分析顯示，聯(lián)合用藥不僅促進了TIL浸潤對外開放，還提升了CD8+ T細胞百分比技術創新。流式分析證實聯(lián)合用藥誘導了CD8 T細胞浸潤、細胞毒性和增殖資料，并上調了免疫檢查點分子廣泛應用。免疫染色顯示聯(lián)合治療增加了CD103+MHC-II+細胞浸潤。這表明IRE1α RNase限制了多西他sai的免疫刺激作用橫向協同，抑制其活性可使免疫冷漠的乳腺腫瘤變熱哪些領域。

圖2 IRE1α RNase限制多西他sai誘導的TNBC免疫原性

3. IRE1α RNase可防止TNBC中多西他sai化療引發(fā)抗原特異性T細胞反應

作者對2153L腫瘤的CD45+細胞進行單細胞RNA測序，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療增加了MHC-II high巨噬細胞數(shù)量不斷創新，減少了Trem2+巨噬細胞比例建立和完善，促進了巨噬細胞向M1樣免疫活性表型轉變。同時參與水平，聯(lián)合治療還誘導了DC1浸潤并促進了樹突狀細胞（DCs）的啟動功能大型，有效激活了初始CD8+ T細胞。

圖3 IRE1α RNase可防止TNBC中多西他sai化療引發(fā)抗原特異性T細胞反應

4. IRE1α RNase抑制使多西他sai能夠引發(fā)TNBC炎癥小體依賴性焦亡

作者發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療在2153L荷瘤小鼠中顯著上調IL-1a明確相關要求，誘導癌細胞膜破裂和細胞內容物釋放可持續，觸發(fā)caspase-1激活和GSDMD裂解，導致細胞焦亡體製。

免疫熒光分析顯示GSDMD轉位至質膜并與E-鈣粘蛋白共定位構建。此外，聯(lián)合治療還促進NLRP3炎癥小體組裝和激活服務延伸，不依賴于巨噬細胞共創輝煌。IRE1a RNase抑制能使多西他sai在免疫冷TNBC中激活NLRP3炎癥小體依賴的細胞焦亡，而耐藥IRE1aV918F可挽救此效應進一步。

圖4 IRE1α RNase抑制使多西他sai能夠引發(fā)TNBC炎癥小體依賴性焦亡

5. IRE1α RNase沉默多西他sai誘導的dsRNA以防止NLRP3炎性小體激活

研究發(fā)現(xiàn)大部分，在TNBC模型中，IRE1a RNase抑制聯(lián)合多西他sai處理導致dsRNA在癌細胞中特異性積累實際需求，這是激活NLRP3炎癥小體的危險信號解決方案。通過dsRIP-seq鑒定了積累的dsRNA，發(fā)現(xiàn)它們是潛在的RIDD底物交流，且IRE1a RNase降解這些RNA基礎。

進一步實驗證實提供堅實支撐，這些dsRNA能誘導NLRP3炎癥小體活化和細胞焦亡。在2153L細胞中高產，Nlrp3基因敲除能挽救dsRNA誘導的細胞焦亡信息化技術，而IRE1a切割定點突變的RNA比野生型更強烈地誘導細胞焦亡。這些數(shù)據(jù)表明良好，IRE1a RNase通過RIDD沉默多西他sai誘導的dsRNA逐步顯現，從而阻止炎癥小體激活和細胞焦亡，這可能為TNBC的治療提供新的策略引領。

圖5 IRE1α RNase沉默多西他sai誘導的dsRNA以防止NLRP3炎性小體激活

6. p53的缺失決定了聯(lián)合治療對dsRNA和焦亡的腫瘤特異性誘導

作者探究了阻斷RIDD使多西他sai選擇性誘導癌細胞中dsRNA的原因自動化裝置。在TNBC中，TP53缺失或突變導致p53無法調控dsRNA傾向轉錄物應用前景￠_展攻關合作；謴蚿53表達可抑制這些轉錄本，挽救聯(lián)合治療誘導的dsRNA積累預下達、NLRP3活化的有效手段、GSDMD裂解及隨后的免疫反應。

在TP53-WT的TNBC模型中方案，聯(lián)合治療未誘導dsRNA和NLRP3-GSDMD焦亡關鍵技術，但Trp53缺失可使其發(fā)生。紫杉烷僅在TP53突變深入、低IRE1a RNase活性的TNBC患者中誘導dsRNA技術研究。總之開展研究，p53和IRE1a在轉錄和轉錄后水平保護TNBC中的dsRNA姿勢。

圖6 p53的缺失決定了聯(lián)合治療對dsRNA和焦亡的腫瘤特異性誘導

7. ZBP1介導聯(lián)合治療誘導的dsRNAs激活NLRP3炎性小體

作者探究dsRNA如何激活NLRP3炎癥小體，發(fā)現(xiàn)體內ds RNA不雖然與純化的NLRP3直接結合首要任務，但聯(lián)合治療誘導的dsRNA與NLRP3間接相關綠色化。敲除RIG-I或MAVS不能挽救聯(lián)合治療的效果。而ZBP1作為ds RNA感受器發展，能感知Z型ds RNA并激活NLRP3保持穩定。聯(lián)合治療中，ZBP1表達上調面向，且與dsRNA結合動力，介導NLRP3炎癥小體激活和細胞焦亡。敲除ZBP1則挽救了這些效應互動式宣講，表明ZBP1是TNBC中聯(lián)合治療誘導ds RNA激活NLRP3的關鍵傳感器效高性。

圖7 ZBP1介導聯(lián)合治療誘導的dsRNAs激活NLRP3炎性小體

綜上所述，該研究主要發(fā)現(xiàn)IRE1α在三陰性乳腺癌（TNBC）中的作用自動化，揭示了IRE1α通過調節(jié)依賴性衰減（RIDD）途徑沉默紫杉烷類藥物誘導的雙鏈RNA（dsRNA）提升，進而影響NLRP3炎癥小體依賴的細胞焦亡高品質。研究還發(fā)現(xiàn)，抑制IRE1α能夠使紫杉烷類藥物誘導的dsRNA被ZBP1感知的特點，激活NLRP3-GSDMD介導的細胞焦亡，從而將免疫學上“冷"的TNBC轉化為對免疫檢查點抑制劑（ICIs）高度敏感的免疫原性腫瘤有效保障。