研究背景

棕櫚鮿撔聝热?；≒almitoylation）是一種關(guān)鍵的翻譯后修飾，通過(guò)將棕櫚酸共價(jià)連接到蛋白質(zhì)的半胱an酸殘基上廣泛關註，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性善於監督、

亞細(xì)胞定位和功能。這一修飾由棕櫚蹙湍軌貉u；D(zhuǎn)移酶（PATs更合理，如ZDHHC家族酶）催化，是可逆的更優美，可通過(guò)醺鞣矫?；鞍琢蝓ッ福ˋPT1和APT2）

去除。棕櫚醭尚c經驗；诩?xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)適應性、代謝調(diào)控和細(xì)胞間相互作用中發(fā)揮重要作用，尤其在癌癥中稍有不慎，通過(guò)調(diào)節(jié)癌蛋白的活性和穩(wěn)定性重要作用，

促進(jìn)腫瘤發(fā)生等地、發(fā)展和耐藥性。

鐵死亡（Ferroptosis）是一種鐵依賴性的程序性細(xì)胞死亡形式尤為突出，由脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累引起保供。其關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子包括SLC7A11（也稱xCT），

屬于系統(tǒng)XC?轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進行部署。SLC7A11通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)外L-谷an酸的反向轉(zhuǎn)運(yùn)振奮起來，支持細(xì)胞內(nèi)gu胱甘肽的合成和抗氧化防御，從而抵御氧化應(yīng)激利用好。

SLC7A11的失調(diào)與多種人類惡性腫瘤密切相關(guān)深入各系統，且其過(guò)表達(dá)可削弱化療、放療及免疫治療的效果系列。

    本研究聚焦于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中SLC7A11的棕櫚踝饔?；揎椉捌湓阼F死亡抵抗中的作用。研究首先確認(rèn)SLC7A11在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的S-棕櫚趼w驗；瘜?duì)

其蛋白穩(wěn)定性至關(guān)重要著力增加，隨后鑒定出ZDHHC8是其關(guān)鍵棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶科技實力，通過(guò)催化C327位點(diǎn)的棕櫚跆幚?；瘻p少SLC7A11的泛素化和降解。進(jìn)一步

揭示AMPKα1通過(guò)磷酸化ZDHHC8的S299位點(diǎn)增強(qiáng)其與SLC7A11的結(jié)合在此基礎上，促進(jìn)棕櫚踔Ω餍?；瑥亩鰪?qiáng)鐵死亡抵抗自主研發，展現(xiàn)了其作為潛在治療靶點(diǎn)的價(jià)值確定性。

研究結(jié)果

1. SLC7A11的棕櫚酰化促進(jìn)其蛋白穩(wěn)定性

首先損耗，我們通過(guò)Alk-C16代謝標(biāo)記驗(yàn)證了SLC7A11發(fā)生S-棕櫚踔v故事；揎棥Ｈ缓笮阅芊€定，使用棕櫚跞娓镄?；种苿?-BP處理后，SLC7A11蛋白水平降低情況正常，

而使用棕櫚跣袠I分類；敢种苿㏄almostatin B處理則增加了SLC7A11的穩(wěn)定性。此外醒悟，SLC7A11的棕櫚鯏祿@示；种茣?huì)加速其降解高質量，且這種降解主要通過(guò)

溶酶體途徑完成技術先進。表明了SLC7A11的S-棕櫚醺嗟暮献鳈C會；瘜?duì)其蛋白穩(wěn)定性至關(guān)重要，且通過(guò)溶酶體途徑調(diào)節(jié)其降解認為。

2. ZDHHC8減少SLC7A11的多泛素化和降解

通過(guò)siRNA篩選鑒定出ZDHHC8是SLC7A11的關(guān)鍵棕櫚豕仓\發展；D(zhuǎn)移酶（PAT），并驗(yàn)證了ZDHHC8與SLC7A11的直接相互作用結構重塑。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)聽得懂，

ZDHHC8能夠催化SLC7A11的棕櫚酰化高質量發展，減少其多泛素化水平全方位，從而抑制其溶酶體介導(dǎo)的降解。揭示了ZDHHC8通過(guò)催化SLC7A11的棕

櫚跤绊懥爣?；瘻p少其多泛素化和降解大局，維持SLC7A11的蛋白穩(wěn)定性。

3. ZDHHC8催化SLC7A11在C327位點(diǎn)的棕櫚跣枨?；?/strong>

通過(guò)突變SLC7A11的所有半胱an酸殘基堅定不移，我們發(fā)現(xiàn)ZDHHC8在C327位點(diǎn)催化SLC7A11的棕櫚酰化更讓我明白了。該位點(diǎn)的突變（C327S）顯著降低了

ZDHHC8介導(dǎo)的棕櫚踔笇?；铀倭薙LC7A11的降解充分。表明了ZDHHC8通過(guò)在C327位點(diǎn)催化SLC7A11的棕櫚踹M一步完善；S持其穩(wěn)定性。

4. ZDHHC8/SLC7A11軸對(duì)膠質(zhì)瘤的致瘤性至關(guān)重要

通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)動(dòng)物模型驗(yàn)證了ZDHHC8/SLC7A11軸在膠質(zhì)瘤中的作用機製性梗阻。ZDHHC8敲低顯著抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖機製，

增加脂質(zhì)ROS水平，且這種效應(yīng)可通過(guò)鐵死亡抑制劑逆轉(zhuǎn)提供了遵循。在動(dòng)物模型中參與水平，ZDHHC8敲低抑制了腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)了小鼠的生存期。

表明ZDHHC8/SLC7A11軸通過(guò)調(diào)節(jié)鐵死亡在膠質(zhì)瘤的致瘤性中發(fā)揮重要作用服務效率。

5. AMPKα1直接磷酸化ZDHHC8的S299位點(diǎn)

首先深化涉外，通過(guò)序列比對(duì)分析預(yù)測(cè)AMPKα1可能磷酸化ZDHHC8的S299位點(diǎn)體系，并驗(yàn)證了AMPKα1與ZDHHC8的直接相互作用。體外激酶

實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)AMPKα1能夠磷酸化ZDHHC8的S299位點(diǎn)開展試點，增強(qiáng)其與SLC7A11的結(jié)合攜手共進，促進(jìn)SLC7A11的棕櫚酰化推進一步。說(shuō)明AMPKα1通過(guò)

磷酸化ZDHHC8的S299位點(diǎn)調(diào)節(jié)SLC7A11的棕櫚踅涍^；M(jìn)而影響鐵死亡的抵抗力度。

6. 抑制ZDHHC8磷酸化干擾其與SLC7A11的結(jié)合

接著增產，通過(guò)抑制AMPKα1活性或敲低AMPKα1，研究者發(fā)現(xiàn)SLC7A11的棕櫚醴椒?；斤@著降低行動力，脂質(zhì)過(guò)氧化和脂質(zhì)ROS水平增加。

此外切實把製度，非磷酸化突變體ZDHHC8 S299A顯著減弱了其與SLC7A11的結(jié)合保供。表明ZDHHC8的磷酸化對(duì)其與SLC7A11的結(jié)合至關(guān)重要，

影響鐵死亡的調(diào)控進行部署。

7. ZDHHC8組建、SLC7A11和AMPKα1的臨床相關(guān)性

為了研究ZDHHC8在膠質(zhì)瘤細(xì)胞系和臨床樣本中的表達(dá)水平，并分析其與SLC7A11和AMPKα1的相關(guān)性特點。我們收集臨床樣本深刻變革，

ZDHHC8在膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中高表達(dá)，且其表達(dá)水平與SLC7A11和AMPKα1呈正相關(guān)部署安排。高表達(dá)ZDHHC8/SLC7A11搖籃、

ZDHHC8/AMPKα1或SLC7A11/AMPKα1的患者預(yù)后更差。結(jié)論：ZDHHC8推廣開來、SLC7A11和AMPKα1在膠質(zhì)瘤中高表達(dá)且相互關(guān)聯(lián)推動，

與患者不良預(yù)后相關(guān)，可作為潛在的治療靶點(diǎn)。

研究結(jié)論

1. ZDHHC8介導(dǎo)的SLC7A11棕櫚跏滓蝿?；瘜?duì)其穩(wěn)定性至關(guān)重要：研究發(fā)現(xiàn)綠色化，ZDHHC8通過(guò)在C327位點(diǎn)催化SLC7A11的棕櫚醪煌枨?；l展，減少其

泛素化和溶酶體降解，從而維持SLC7A11的蛋白穩(wěn)定性總之。

2. AMPKα1通過(guò)磷酸化ZDHHC8增強(qiáng)鐵死亡抵抗：AMPKα1能夠磷酸化ZDHHC8的S299位點(diǎn)面向，增強(qiáng)其與SLC7A11的結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)SLC7A11的

棕櫚跹袑W體驗；ㄔO項目，增強(qiáng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡的抵抗能力。

3. ZDHHC8/SLC7A11軸在膠質(zhì)瘤中具有重要的致瘤性和臨床相關(guān)性：抑制ZDHHC8/SLC7A11軸可誘導(dǎo)鐵死亡并抑制膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)落實落細，且其高表達(dá)

與患者不良預(yù)后相關(guān)相結合，提示該軸可作為膠質(zhì)瘤治療的潛在靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

Wang Z, Wang Y, Shen N, Liu Y, Xu X, Zhu R, Jiang H, Wu X, Wei Y, Tang J. AMPKα1-mediated ZDHHC8 phosphorylation promotes the palmitoylation

of SLC7A11 to facilitate ferroptosis resistance in glioblastoma. Cancer Lett. 2024 Mar 1;584:216619. doi: 10.1016/j.canlet.2024.216619. Epub 2024

Jan 9. PMID: 38211651.