各位讀者好基礎，今天為大家?guī)?lái)一篇使用整合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)模擬（MD）、藥物親和力響應(yīng)靶點(diǎn)穩(wěn)定性（DARTS）、表面等離子共振（SPR）策略來(lái)研究荷葉堿（NF）在癌癥惡病質(zhì)（CC）中的作用、潛在靶點(diǎn)和機(jī)制的高分文章，是由石河子大學(xué)藥學(xué)院和北京大學(xué)天然與仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)2025年4月在Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle發(fā)表的生產效率，題為“Nuciferine Attenuates Cancer Cachexia-Induced Muscle Wasting in Mice via HSP90AA1"。發(fā)現(xiàn)荷葉活性成分荷葉堿（NF）可改善癌癥惡病質(zhì)（CC）小鼠的肌肉功能障礙和骨骼肌萎suo效果，為抗擊癌癥惡病質(zhì)帶來(lái)了新的希望使用。

發(fā)表雜志：

《Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle》是一本聚焦于惡病質(zhì)、肌肉減少癥及肌肉相關(guān)疾病的國(guó)際期刊密度增加，涵蓋多個(gè)研究領(lǐng)域有效性，由 Wiley-Blackwell 出版，創(chuàng)刊于2010年機遇與挑戰，隸屬于國(guó)際肌肉減少癥-惡病質(zhì)-消耗性疾病學(xué)會(huì)（SCWD）的期刊創新科技。

2024 年影響因子：12.7在老年醫(yī)學(xué)（Geriatrics & Gerontology）領(lǐng)域排名 5%（Q1）

ISSN：2190-5991

中科院分區(qū)：醫(yī)學(xué)大類 1 區(qū)，老年醫(yī)學(xué)和醫(yī)學(xué)：內(nèi)科小類 1 區(qū)

發(fā)文量：近年發(fā)文量呈上升趨勢(shì)共創輝煌，2023 年發(fā)表 248 篇具有重要意義，接受率約 23%，審稿嚴(yán)格且注重創(chuàng)新性

發(fā)表成本：APC的全價(jià)為4,910美元 / 3,120英鎊 / 3,920歐元

審稿周期：平均約 16 周大部分，但實(shí)際案例顯示從投稿到接收可能需 3-8 個(gè)月強大的功能，具體取決于研究復(fù)雜性

《Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle》期刊致力于發(fā)表與惡病質(zhì)應用的因素之一、肌肉減少癥及身體成分變化相關(guān)的基礎(chǔ)與臨床研究，憑借高影響力預期、嚴(yán)格的審稿標(biāo)準(zhǔn)及對(duì)前沿領(lǐng)域的關(guān)注，成為肌肉健康研究領(lǐng)域的平臺(tái)幅度，尤其適合探討肌肉減少癥與慢性疾病關(guān)聯(lián)機(jī)制及干預(yù)策略的學(xué)者投稿結構。

研究背景：

癌癥惡病質(zhì)（CC）是一種多因素綜合征，表現(xiàn)為骨骼肌質(zhì)量持續(xù)丟失貢獻，約80%的晚期癌癥患者受其影響規模最大，可直接導(dǎo)致多達(dá)40%的癌癥相關(guān)死亡。目前統籌，尚無(wú)FDA批準(zhǔn)的有效治療方法來(lái)恢復(fù)CC患者的肌肉萎suo最深厚的底氣。CC的病理機(jī)制復(fù)雜，蛋白質(zhì)合成和降解失衡在其發(fā)展中起重要作用振奮起來。激活核因子 - κB（NF - κB）等蛋白降解途徑或介質(zhì)與骨骼肌質(zhì)量丟失相關(guān)品質，而Akt–mTOR途徑則主要通過(guò)增加蛋白質(zhì)合成來(lái)控制骨骼肌質(zhì)量。荷葉堿（NF）是荷葉的主要活性成分深入各系統，具有抗炎解決問題、抗腫瘤等多種藥理作用，此前研究發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)NF - κB信號(hào)通路抑制腦缺血-再灌注損傷引起的炎癥作用。這些特性使其有可能緩解CC并提高患者生活質(zhì)量相互配合，但NF對(duì)CC的治療效果和機(jī)制尚不明確。計(jì)算機(jī)模擬可預(yù)測(cè)藥物候選物與靶受體的潛在相互作用著力增加，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)智能化、分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)模擬等技術(shù)可用于探索藥物成分處理、靶點(diǎn)與疾病之間的聯(lián)系建設。

    本文旨在探究荷葉堿（NF）預(yù)防癌癥惡病質(zhì)（CC）所致肌肉萎suo的靶點(diǎn)和機(jī)制。通過(guò)構(gòu)建動(dòng)物模型深刻變革，結(jié)合行為測(cè)試結論、H&E染色等實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)NF可提升荷瘤小鼠肌肉力量質生產力，改善體重適應性強、肌肉質(zhì)量和萎suo情況。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接預(yù)測(cè)NF主要靶向AKT1先進的解決方案、TNF和HSP90AA1拓展，調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)NF通過(guò)抑制HSP90AA1/NF-κB通路減少炎癥宣講活動，激活A(yù)KT–mTOR通路減緩肌肉萎suo不斷進步，且直接結(jié)合HSP90AA1發(fā)揮作用工藝技術，提示NF或可成為治療CC的有效藥物。

研究框架：

1. 提出問(wèn)題

CC是晚期癌癥常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥規模，目前缺乏有效治療方法近年來。NF具有抗炎、抗腫瘤等多種藥理活性發展目標奮鬥，但對(duì)CC的治療效果和機(jī)制尚不明確技術先進，因此提出探究NF防治CC誘導(dǎo)的肌肉萎suo的靶點(diǎn)和機(jī)制這一問(wèn)題。

2. 研究框架

先通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察NF對(duì)荷瘤小鼠肌肉功能和質(zhì)量的影響延伸，再利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接預(yù)測(cè)NF作用的靶點(diǎn)和通路認為，最后用分子動(dòng)力學(xué)模擬、DARTS和SPR等方法驗(yàn)證關(guān)鍵靶點(diǎn)新趨勢。

3. 研究方法

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：構(gòu)建荷瘤小鼠模型反應能力，進(jìn)行行為學(xué)測(cè)試、H&E染色和相關(guān)標(biāo)志物檢測(cè)學習。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)：從多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)收集NF和CC的作用靶點(diǎn)結構重塑，構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)行KEGG和GO富集分析應用優勢。

分子對(duì)接：預(yù)測(cè)NF與關(guān)鍵靶點(diǎn)的結(jié)合親和力和模式先進水平。

其他方法：用Western blotting驗(yàn)證機(jī)制，MD全面展示、DARTS和SPR驗(yàn)證關(guān)鍵靶點(diǎn)重要平臺。

4. 分析數(shù)據(jù)

用Prism 8.4軟件進(jìn)行單因素或雙因素方差分析，以p < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義核心技術。

5. 得出結(jié)論

NF可通過(guò)直接結(jié)合HSP90AA1應用提升，調(diào)節(jié)AKT - mTOR和NF - κB信號(hào)通路，抑制炎癥反應(yīng)效高，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成前沿技術，從而緩解CC誘導(dǎo)的肌肉萎suo，有望成為治療CC的有效藥物性能。

Figure 8.潛在機(jī)制示意圖多種方式。

結(jié)果解析：

1. NF改善荷瘤小鼠肌肉力量

連續(xù)13天給予荷瘤小鼠NF（30mg/kg/d，腹腔注射）技術創新，對(duì)荷瘤小鼠的體重深入交流研討、食物攝入量、腫瘤體積和腫瘤重量無(wú)顯著改善廣泛應用。

行為測(cè)試顯示關註度，與對(duì)照組相比，LLC組在給藥第7天和第13天的肢體握力顯著下降哪些領域，第12天的前肢懸掛時(shí)間和虛弱評(píng)分明顯降低敢於挑戰；而NF治療顯著改善了這些變化不斷創新，表明NF能增強(qiáng)荷瘤小鼠的肌肉力量。                                                                                                                                                                                                                                                      

2. NF緩解荷瘤小鼠體重提供了遵循、肌肉質(zhì)量和骨骼肌萎suo的損失

LLC組的無(wú)腫瘤體重參與水平、腓腸肌質(zhì)量、股四頭肌質(zhì)量和附睪脂肪質(zhì)量均顯著低于對(duì)照組服務效率，NF治療后這些指標(biāo)的損失得到顯著改善情況較常見。

HE染色結(jié)果表明，LLC組骨骼肌橫截面積顯著低于對(duì)照組主要抓手，NF治療顯著增加了荷LLC腫瘤小鼠的橫截面積。

NF治療顯著降低了MyHC降解以及Atrogin1和MuRF1（參與蛋白質(zhì)降解的肌肉特異性E3泛素連接酶）的激活構建，說(shuō)明NF可有效預(yù)防荷瘤小鼠的骨骼肌萎suo創新科技。

3. 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析

靶點(diǎn)預(yù)測(cè)：從多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)收集到NF的360個(gè)靶點(diǎn)和CC的2407個(gè)疾病靶點(diǎn)，通過(guò)Venn圖映射得到143個(gè)活性成分-疾病共同靶點(diǎn)共創輝煌。

PPI網(wǎng)絡(luò)分析：構(gòu)建“蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)"具有重要意義，發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)中有146個(gè)節(jié)點(diǎn)和2030條邊，確定AKT1大部分、TNF強大的功能、BCL2等為關(guān)鍵靶點(diǎn)。

KEGG通路富集分析和靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)分析：篩選出10條KEGG通路解決方案，包括癌癥相關(guān)通路優勢、PI3K - Akt和MAPK通路，提示NF可能通過(guò)調(diào)節(jié)多個(gè)基因和信號(hào)通路減輕CC誘導(dǎo)的肌肉萎suo基礎。

基因本體（GO）富集分析：預(yù)測(cè)關(guān)鍵靶點(diǎn)參與的生物過(guò)程提供堅實支撐、細(xì)胞成分和分子活動(dòng)，表明炎癥反應(yīng)和細(xì)胞增殖的正調(diào)控是NF對(duì)抗CC的主要生物過(guò)程高產。

4. 分子對(duì)接

NF與篩選出的主要靶點(diǎn)的結(jié)合能在- 9.5至- 6.3 kcal/mol之間信息化技術，表明NF與這些靶點(diǎn)有良好的結(jié)合。其中良好，NF與HSP90AA1的結(jié)合親和力強(qiáng)逐步顯現，其次是EGFR、AKT1等引領。

5. NF通過(guò)HSP90AA1/NF-κB通路抑制荷瘤小鼠肌肉的炎癥反應(yīng)

與對(duì)照組相比自動化裝置，模型組中HSP90AA1、p-IKKβ/IKKβ應用前景、p-NF-κB/NF-κB開展攻關合作、TNF-α和IL-6的表達(dá)增加，而NF成功降低了荷瘤小鼠中這些蛋白的表達(dá)預下達，表明NF可通過(guò)抑制HSP90AA1/NF-κB信號(hào)通路減輕CC誘導(dǎo)的肌肉萎suo的有效手段。

6. NF通過(guò)AKT-mTOR通路減輕CC誘導(dǎo)的肌肉損失

與LLC組相比統籌推進，LLC+NF組中p-AKT/AKT和p-mTOR/mTOR蛋白水平顯著增加，提示NF可能通過(guò)激活A(yù)KT-mTOR信號(hào)通路延緩小鼠CC誘導(dǎo)的肌肉萎suo關鍵技術。

7. NF直接結(jié)合HSP90AA1

分子動(dòng)力學(xué)模擬（MD）：HSP90AA1-NF系統(tǒng)的RMSD在模擬過(guò)程中小于0.22 nm了解情況，復(fù)合物結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定，波動(dòng)更小技術研究，關(guān)鍵結(jié)合殘基可能在29-38位重要的。結(jié)合自由能為-77.281 kJ/mol，范德華力是主要貢獻(xiàn)者姿勢，LEU-32和ASN-35可能是關(guān)鍵結(jié)合位點(diǎn)相互融合。

DARTS實(shí)驗(yàn)：NF干預(yù)以濃度依賴的方式抑制了鏈霉蛋白mei誘導(dǎo)的HSP90AA1蛋白降解，表明NF特異性結(jié)合HSP90AA1蛋白綠色化。

SPR親和力測(cè)定：Kd為187.9 μM不同需求，表明NF與HSP90AA1有很強(qiáng)的結(jié)合關(guān)系，提示NF通過(guò)直接靶向HSP90AA1延緩CC誘導(dǎo)的肌肉萎suo保持穩定。

研究結(jié)論：

本研究發(fā)現(xiàn)荷葉活性成分荷葉堿（NF）可改善癌癥惡病質(zhì)（CC）小鼠的肌肉功能障礙和骨骼肌萎suo總之。NF通過(guò)直接靶向HSP90AA1，一方面抑制NF-κB通路動力，調(diào)節(jié)IL-6和TNF-α等促炎細(xì)胞因子的釋放同時；另一方面促進(jìn)AKT-mTOR通路的激活，從而減輕CC誘導(dǎo)的肌肉萎suo效高性，表明NF可能是治療CC的潛在先導(dǎo)化合物模式。

研究的創(chuàng)新性：

發(fā)現(xiàn)NF可通過(guò)直接結(jié)合HSP90AA1，調(diào)節(jié)AKT-mTOR和NF-κB信號(hào)通路提升，延緩CC誘導(dǎo)的肌肉萎suo通過活化。運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對(duì)接的特點、分子動(dòng)力學(xué)模擬等多技術(shù)手段健康發展，全面深入探究NF治療CC的靶點(diǎn)和機(jī)制，為CC治療藥物研發(fā)提供新思路大數據。

研究的不足之處：

研究?jī)H使用雄性小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)長效機製，未探究NF對(duì)雌性小鼠CC的作用，可能存在性別差異導(dǎo)致的結(jié)果偏差數字技術。此外奮戰不懈，不清楚NF是調(diào)節(jié)細(xì)胞外還是細(xì)胞內(nèi)的HSP90AA1來(lái)減輕CC肌肉萎suo，需要進(jìn)一步研究措施。

研究展望：

后續(xù)可開(kāi)展NF對(duì)雌性小鼠CC作用的研究大大縮短，以明確性別差異對(duì)治療效果的影響。利用抑制劑或基因敲除技術(shù)緊密相關，深入研究NF調(diào)節(jié)HSP90AA1的具體方式更默契了，是細(xì)胞外還是細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)先進技術。還可進(jìn)行臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證NF在人體中治療CC的有效性和安全性不合理波動，推動(dòng)其向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化宣講手段。

研究意義：

本研究為CC治療提供了新的潛在藥物NF，揭示了其作用靶點(diǎn)和機(jī)制積極拓展新的領域，有助于深入理解CC的發(fā)病機(jī)制配套設備。為開(kāi)發(fā)治療CC的新藥提供理論依據(jù)，有望改善CC患者的肌肉萎suo癥狀相對開放，提高患者生活質(zhì)量推進高水平，具有重要的臨床應(yīng)用前景。