乳酸化修飾調(diào)控cGAS促進(jìn)腫瘤生長

乳酸是糖酵解的最終產(chǎn)物相關性，作為碳源和信號分子高產，為腫瘤發(fā)展提供代謝新趨勢、微環(huán)境和免疫基礎(chǔ)。最近深刻認識，乳酸被重新定義為表觀遺傳學(xué)的標(biāo)志，通過組蛋白修飾實現(xiàn)免疫重塑和腫瘤進(jìn)展成就。然而激發創作，大多數(shù)非表觀遺傳蛋白的乳酸化及其功能尚未被充分研究。

先天免疫系統(tǒng)通過多個模塊組成的信號級聯(lián)反應(yīng)來響應(yīng)入侵或細(xì)胞損傷競爭力所在。乳酸通過直接與MAVS結(jié)合抑制RLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)引人註目，但乳酸對先天免疫反應(yīng)的胞質(zhì)DNA感應(yīng)的影響尚不清楚。cGAS被鑒定為感知胞質(zhì)DNA并觸發(fā)先天免疫反應(yīng)的關(guān)鍵酶溝通機製，其活性和蛋白穩(wěn)定性受翻譯后修飾的調(diào)節(jié)好宣講。

泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）是蛋白質(zhì)降解的主要途徑，但存在泛素非依賴性蛋白酶體降解（UbInPD）領先水平。UbInPD底物的特征和分子機(jī)制尚未明確。

本研究發(fā)現(xiàn)，乳酸通過促進(jìn)cGAS的K21乳酸化戰略布局，使其被蛋白酶體亞基PSMA4捕獲并降解事關全面，這一過程獨立于泛素。此外狀態，乳酸還通過促進(jìn)PIK3CB的K415乳酸化技術節能，抑制ULK1介導(dǎo)的PSMA4 S188磷酸化，從而影響PSMA4與cGAS的結(jié)合及cGAS的降解廣泛認同。這些機(jī)制共同促進(jìn)了腫瘤生長聯動，并與肺腺癌的預(yù)后相關(guān)。本項研究揭示了cGAS降解的新機(jī)制共同努力，并為癌癥治療提供了潛在的分子靶點行業內卷。

乳酸化乳酸化協(xié)調(diào) cGAS 的泛素非依賴性降解并促進(jìn)腫瘤生長

結(jié)論1 乳酸誘導(dǎo)cGAS降解追求卓越，獨立于泛素。

研究發(fā)現(xiàn)參與能力，MCT1是乳酸轉(zhuǎn)運的關(guān)鍵蛋白合理需求，敲除MCT1可顯著減輕LLC條件培養(yǎng)基誘導(dǎo)的cGAS降解。抑制或敲低LDHA（如使用FX11）可升高cGAS表達(dá)促進進步，并增強(qiáng)HSV感染時的干擾素產(chǎn)生發力。葡萄糖剝奪或2-DG處理促進(jìn)cGAS表達(dá)，而缺氧則抑制其表達(dá)迎來新的篇章。機(jī)制上共創美好，乳酸通過蛋白酶體途徑降解cGAS，而非溶酶體途徑薄弱點。阻斷蛋白酶體可逆轉(zhuǎn)乳酸誘導(dǎo)的cGAS降解覆蓋範圍，表明乳酸通過蛋白酶體途徑調(diào)控cGAS穩(wěn)定性。

圖1 乳酸破壞cGAS穩(wěn)定性

結(jié)論2 cGAS 的K21位點乳酸化修飾促進(jìn)cGAS降解積極性。

研究發(fā)現(xiàn)奮勇向前，乳酸通過促進(jìn)cGAS的非泛素依賴性蛋白酶體降解來抑制干擾素的產(chǎn)生。質(zhì)譜分析顯示實施體系，乳酸調(diào)節(jié)了cGAS與PSMA4和NQO1的相互作用組建。乳酸促進(jìn)PSMA4與cGAS結(jié)合，而敲除PSMA4會阻斷乳酸誘導(dǎo)的cGAS降解效果較好。此外重要的意義，cGAS在K21位點發(fā)生乳酸化修飾，K21R突變體（將K21突變?yōu)榫玜n酸）顯著抑制了乳酸誘導(dǎo)的cGAS降解等多個領域，并增強(qiáng)了cGAS的蛋白穩(wěn)定性再獲。

圖2 cGAS 的K21位點乳酸化修飾促進(jìn)cGAS降解

結(jié)論3 PSMA4 Ser188位點的磷酸化穩(wěn)定cGAS。

研究發(fā)現(xiàn)提供了有力支撐，PSMA4 pS188對cGAS穩(wěn)定性有重要影響激發創作。構(gòu)建PSMA4的rS188D突變體可穩(wěn)定cGAS蛋白前景，而rS188A突變則加速乳酸誘導(dǎo)的cGAS降解進一步意見。乳酸化cGAS與PSMA4直接結(jié)合，但這種結(jié)合受到PSMA4 pS188的調(diào)控共享應用。具體而言生產能力，PSMA4 pS188通過影響cGAS與PSMA4的相互作用來穩(wěn)定cGAS，維持干擾素生成示範推廣。

圖3 PSMA4 pS188 穩(wěn)定 cGAS

結(jié)論4 PIK3CB K415la位點的乳酸化穩(wěn)定cGAS堅持好。

研究發(fā)現(xiàn)，乳酸通過調(diào)控PIK3CB的K415la修飾影響其與P85β的相互作用大幅增加，從而激活PI3K信號特性。乳酸或缺氧可增強(qiáng)PIK3CB的K415la修飾傳承，破壞PIK3CB與P85β的結(jié)合，促進(jìn)PIP3生成的積極性，進(jìn)而影響PSMA4與cGAS的相互作用及其pS188水平綠色化發展。K415R突變可穩(wěn)定PIK3CB-P85β復(fù)合物，抑制乳酸誘導(dǎo)的cGAS降解不久前，并促進(jìn)干擾素生成用上了。此外，PIK3CB的K415R突變阻斷了乳酸對PSMA4與cGAS相互作用的影響能力建設。這些結(jié)果表明關註，PIK3CB K415la在調(diào)控cGAS穩(wěn)定性和免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。

圖4 PIK3CB K415的乳酸化促進(jìn) cGAS 降解

結(jié)論5 乳酸-cGAS軸線促進(jìn)腫瘤生長

研究發(fā)現(xiàn)無障礙，cGAS K21la在腫瘤生長中具有重要作用連日來。實驗中，將cGAS的野生型（WT）和K21R突變體重組到腫瘤細(xì)胞中發揮重要帶動作用，發(fā)現(xiàn)K21R突變體細(xì)胞的活力顯著降低意向，且cGAS表達(dá)下降被阻斷。LDHA抑制劑FX11可誘導(dǎo)cGAS表達(dá)文化價值，減少乳酸生成形式，并抑制腫瘤生長。體內(nèi)實驗表明不斷完善，cGAS K21R顯著抑制腫瘤生長數字化，降低腫瘤重量，提高cGAS表達(dá)和CD8+ T細(xì)胞浸潤基礎上。PSMA4的rS188D突變抑制腫瘤生長各領域，而rS188A則促進(jìn)生長。PIK3CB的rK309R突變也抑制腫瘤生長保持競爭優勢，提高cGAS水平和CD8+ T細(xì)胞浸潤進行培訓。cGAS或Sting的缺失使腫瘤對FX11失去敏感性。這些結(jié)果表明長效機製，cGAS K21la與腫瘤生長相關(guān)法治力量，并在針對乳酸生成的藥物的抗腫瘤效果中起關(guān)鍵作用。

圖5 乳酸-cGAS軸線促進(jìn)腫瘤生長