?  研究背景

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma multiforme, GBM）是一種高度侵襲性的WHO IV級(jí)腦部惡性腫瘤適應性。近年來(lái)的研究表明橫向協同，膠質(zhì)瘤在治療過(guò)程中可能表現(xiàn)出從新生腫瘤到老化腫瘤的演變趨勢(shì)處理方法，提示細(xì)胞衰老可能在GBM治療中發(fā)揮作用穩定。然而高端化，細(xì)胞衰老在腫瘤中的作用復(fù)雜穩定性，一方面可能抑制腫瘤像一棵樹，另一方面可能通過(guò)衰老相關(guān)分泌表型（SASP）促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)和抗藥性。細(xì)胞衰老（Senescence）是一種細(xì)胞周期停滯狀態(tài)去突破，通常被認(rèn)為具有抗腫瘤作用能運用。然而達到，越來(lái)越多的證據(jù)表明，放療和化療可能誘導(dǎo)腫瘤中衰老細(xì)胞的積累不可缺少，這些衰老細(xì)胞可能通過(guò)SASP促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)和抗藥性蓬勃發展。γ-干擾素誘導(dǎo)蛋白16（IFI16）是一種細(xì)胞內(nèi)DNA感受器，與細(xì)胞衰老密切相關(guān)重要的角色。IFI16能夠激活IFN-β產(chǎn)生和炎癥體激活開放要求，進(jìn)而引發(fā)促炎細(xì)胞因子的釋放，可能在細(xì)胞衰老過(guò)程中發(fā)揮重要作用平臺建設。本研究旨在探討IFI16在GBM放射抗性中的作用服務機製，以及其是否通過(guò)調(diào)節(jié)鐵死亡（Ferroptosis）來(lái)影響GBM的治療效果。

?  研究?jī)?nèi)容

1. 放射抗性GBM細(xì)胞表現(xiàn)出細(xì)胞衰老樣表型

研究者通過(guò)反復(fù)照射建立了兩種耐輻射的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）細(xì)胞系（U251R和Ln229R）使用，這些細(xì)胞表現(xiàn)出類似細(xì)胞衰老的表型大幅拓展。與親本細(xì)胞系相比，耐輻射細(xì)胞系顯示出異染色質(zhì)重組更加堅強、細(xì)胞周期停滯相關(guān)蛋白（如p21和p16）上調(diào)與時俱進、形態(tài)上細(xì)胞變長(zhǎng)、β-半乳糖苷酶活性增加（細(xì)胞衰老的標(biāo)志）以及分泌性衰老相關(guān)表型（SASP）因子（如細(xì)胞因子更適合、基質(zhì)金屬蛋白酶等）的顯著增加高效。此外，基因集富集分析（GSEA）顯示耐輻射GBM細(xì)胞中免疫系統(tǒng)過(guò)程顯著上調(diào)要素配置改革，表明這膠質(zhì)母細(xì)胞在輻射后可能通過(guò)SASP促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)和耐藥性

2. IFI16是調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老樣表型的關(guān)鍵基因

通過(guò)ATAC-seq和RNA-seq交叉分析體系，發(fā)現(xiàn)IFI16是調(diào)節(jié)放射抗性GBM細(xì)胞衰老樣表型的核心基因。IFI16在放射抗性細(xì)胞中的表達(dá)顯著增加帶動產業發展，并且與SASP相關(guān)通路密切相關(guān)責任製。敲低IFI16可降低β-半乳糖苷酶活性，減少p21和p16的表達(dá)倍增效應，增加H3K27ac水平規則製定，并增強(qiáng)細(xì)胞增殖能力，同時(shí)顯著下調(diào)SASP相關(guān)炎癥因子的表達(dá)優化服務策略。相反關規定，過(guò)表達(dá)IFI16則表現(xiàn)出相反的效果，進(jìn)一步證實(shí)了IFI16在促進(jìn)GBM細(xì)胞衰老樣表型中的關(guān)鍵作用兩個角度入手。

3. IFI16通過(guò)抑制鐵死亡促進(jìn)放射抗性

研究發(fā)現(xiàn)安全鏈，IFI16的表達(dá)與GBM的不良預(yù)后和復(fù)發(fā)相關(guān)。在放射抗性細(xì)胞中創新為先，IFI16的高表達(dá)通過(guò)激活HMOX1轉(zhuǎn)錄來(lái)抑制鐵死亡，減少脂質(zhì)過(guò)氧化科普活動、活性氧（ROS）產(chǎn)生和細(xì)胞內(nèi)Fe2+含量創新延展。敲低IFI16可增加放射敏感性強化意識，而過(guò)表達(dá)IFI16則增強(qiáng)放射抗性。此外基本情況，鐵死亡抑制劑Fer-1和鐵螯合劑DFO能夠逆轉(zhuǎn)IFI16敲低細(xì)胞的放射敏感性現場，表明IFI16通過(guò)調(diào)節(jié)鐵死亡來(lái)影響GBM的放射抗性。

4. IFI16以HMOX1依賴的方式抑制鐵死亡

通過(guò)整合RNA-seq數(shù)據(jù)和FerrDb鐵死亡數(shù)據(jù)庫(kù)力量，研究者發(fā)現(xiàn)IFI16可能通過(guò)調(diào)節(jié)HMOX1來(lái)抑制鐵死亡我有所應。HMOX1在耐輻射GBM細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，并且與不良預(yù)后相關(guān)深入實施。HMOX1的敲低增加了GBM細(xì)胞的輻射敏感性至關重要，而HMOX1過(guò)表達(dá)則增強(qiáng)了耐輻射性。此外效果，HMOX1的過(guò)表達(dá)可以部分逆轉(zhuǎn)IFI16敲低引起的鐵死亡標(biāo)志物增加有所應，并且抵消了IFI16敲低導(dǎo)致的輻射敏感性增加。這些結(jié)果表明預期，IFI16通過(guò)HMOX1依賴的方式抑制鐵死亡敢於監督，從而促進(jìn)GBM細(xì)胞的耐輻射性。

5. IFI16通過(guò)與JUND和SP1相互作用調(diào)節(jié)HMOX1表達(dá)

研究者進(jìn)一步探討了IFI16如何調(diào)控HMOX1的表達(dá)結構。通過(guò)ATAC-seq和ChIP-qPCR分析重要的作用，發(fā)現(xiàn)IFI16能夠與轉(zhuǎn)錄因子JUND和SP1相互作用，影響HMOX1啟動(dòng)子區(qū)域的染色質(zhì)可及性規模最大。IFI16通過(guò)其pyrin結(jié)構(gòu)域與JUND相互作用穩中求進，促進(jìn)JUND對(duì)HMOX1的轉(zhuǎn)錄激活，同時(shí)拮抗SP1的轉(zhuǎn)錄抑制作用成效與經驗，從而增強(qiáng)HMOX1的表達(dá)適應性。這一發(fā)現(xiàn)揭示了IFI16在調(diào)控HMOX1表達(dá)中的分子機(jī)制，并為理解IFI16在GBM耐輻射性中的作用提供了新的視角稍有不慎。

6.    IFI6通過(guò)其pyrin結(jié)構(gòu)域與JUND相互作用

研究者通過(guò)共免疫沉淀（Co-IP）和蛋白質(zhì)相互作用分析重要作用，發(fā)現(xiàn)IFI16與JUND之間的相互作用主要通過(guò)IFI16的pyrin結(jié)構(gòu)域?qū)崿F(xiàn)。IFI16的pyrin結(jié)構(gòu)域與JUND的1-127氨基酸區(qū)域之間存在直接的相互作用最為顯著，并且這種相互作用對(duì)于IFI16調(diào)控HMOX1表達(dá)至關(guān)重要尤為突出。此外，通過(guò)分子對(duì)接分析環境，研究者進(jìn)一步驗(yàn)證了IFI16與JUND之間的相互作用模式空間載體，揭示了關(guān)鍵的氨基酸殘基和氫鍵網(wǎng)絡(luò)。這些結(jié)果為理解IFI16在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的作用機(jī)制提供了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)相對簡便。

7.Glyburide通過(guò)靶向IFI16的pyrin結(jié)構(gòu)域增強(qiáng)放射敏感性

研究發(fā)現(xiàn)重要組成部分，Glyburide（磺酰脲類藥物格列本脲，一種磺酰脲類化合物）能夠特異性結(jié)合IFI16的pyrin結(jié)構(gòu)域合作，抑制IFI16的功能勃勃生機，從而增強(qiáng)GBM細(xì)胞的鐵死亡和放射敏感性助力各業。在體外實(shí)驗(yàn)中，Glyburide處理的放射抗性GBM細(xì)胞表現(xiàn)出更高的放射敏感性提供有力支撐，脂質(zhì)過(guò)氧化應用、ROS和Fe2+水平增加，而GPX4表達(dá)降低品率。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中相貫通，Glyburide與放療聯(lián)合使用顯著延長(zhǎng)了荷瘤小鼠的生存時(shí)間，并減少了腫瘤體積積極影響。這些結(jié)果表明宣講活動，glyburide通過(guò)靶向IFI16的pyrin結(jié)構(gòu)域，有望成為一種新的GBM治療策略自主研發。

?  研究結(jié)論

本研究揭示了細(xì)胞衰老相關(guān)基因IFI16在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）放射抗性中的關(guān)鍵作用確定性。研究發(fā)現(xiàn)，IFI16通過(guò)激活HMOX1轉(zhuǎn)錄損耗，抑制鐵死亡講故事，從而增強(qiáng)GBM的放射抗性。IFI16與轉(zhuǎn)錄因子JUND和SP1相互作用性能穩定，通過(guò)其pyrin結(jié)構(gòu)域促進(jìn)HMOX1的表達(dá)全面革新，進(jìn)而抑制鐵死亡并增強(qiáng)放射抗性。此外情況正常，研究還發(fā)現(xiàn)行業分類，磺酰脲類化合物Glyburide能夠特異性結(jié)合IFI16的pyrin結(jié)構(gòu)域，抑制IFI16的功能提高鍛煉，從而增強(qiáng)GBM細(xì)胞的鐵死亡和放射敏感性發展邏輯。在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，Glyburide均表現(xiàn)出顯著的放射增敏效果有所提升，為克服GBM放射抗性提供了新的潛在治療策略聽得進。這些發(fā)現(xiàn)不僅闡明了IFI16在GBM放射抗性中的核心作用，還為改善GBM的治療效果提供了新的靶點(diǎn)和研究方向先進水平。

Zhou Y, Zeng L, Cai L, Zheng W, Liu X, Xiao Y, Jin X, Bai Y, Lai M, Li H, Jiang H, Hu S, Pan Y, Zhang J, Shao C. Cellular senescence-associated gene IFI16 promotes HMOX1-dependent evasion of ferroptosis and radioresistance in glioblastoma. Nat Commun. 2025 Jan 31;16(1):1212. doi: 10.1038/s41467-025-56456-y. PMID: 39890789; PMCID: PMC11785807.