各位讀者好說服力，今天為大家?guī)硪黄褂谜限D(zhuǎn)錄組學表現、蛋白質(zhì)組學、生物信息學和分子對接策略來研究pochonin D（PoD）在三陰性乳腺癌（TNBC）中的作用傳遞、潛在靶點和機制的高分文章順滑地配合，是由中國藥科大學團隊2025年2月在ACS Cent Sci發(fā)表的深入，題為“Discovery of Natural Resorcylic Acid Lactones as Novel Potent Copper Ionophores Covalently Targeting PRDX1 to Induce Cuproptosis for Triple-Negative Breast Cancer Therapy"。從中藥內(nèi)生真菌中分離出天然產(chǎn)物前沿技術，誘導三陰性乳腺癌（TNBC）細胞發(fā)生銅死亡基礎，為TNBC的治療提供了新的理論依據(jù)，也為TNBC的臨床治療藥物提供了可能多種方式。

三陰性乳腺癌（TNBC）是一種侵襲性強的乳腺癌亞型大局，缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER2）表達邁出了重要的一步，導致分子靶向療法通常無效有序推進，患者預后差，急需新的治療靶點和有效藥物需求。銅死亡是2022年新發(fā)現(xiàn)的細胞死亡形式堅定不移，由銅與三羧酸循環(huán)的脂酰化成分直接結(jié)合觸發(fā)更讓我明白了，在癌癥治療中具有潛在應(yīng)用價值迎難而上。銅離子載體在銅死亡的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用中發(fā)揮了重要作用，可能成為抗腫瘤藥物探索。天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣堅持先行、生物活性高、毒性低滿意度，約50%的抗癌藥物直接或間接來源于天然產(chǎn)物情況較常見。間苯二酸內(nèi)酯（RALs）是一類真菌來源的聚酮化合物，具有多種生物活性主要抓手，可能成為治療TNBC的潛在藥物體製。

本研究從植物內(nèi)生真菌llyonectria sp.中分離出24個間苯二酸內(nèi)酯（RALs），其中9個為新化合物創新科技。研究發(fā)現(xiàn)Pochonin D（PoD）能有效抑制三陰性乳腺癌（TNBC）細胞增殖服務延伸。通過多種技術(shù)確定PRDX1是PoD的直接靶點，PoD通過與PRDX1的Cys173位點共價結(jié)合具有重要意義，抑制其酶活性進一步，誘導細胞內(nèi)銅積累大部分，觸發(fā)銅死亡，發(fā)揮抗TNBC活性提高。此外體系，PRDX1高表達與TNBC患者預后不良相關(guān)，PRDX1抑制劑可能是潛在的銅離子載體開展試點，為TNBC治療提供了新策略攜手共進。

研究框架：

1. 提出問題

TNBC是侵襲性強的乳腺癌亞型，缺乏有效治療靶點推進一步，而銅死亡是新型細胞死亡形式經過，因此識別誘導TNBC銅死亡的藥物靶點和銅離子載體是臨床急需解決的問題。

2. 研究框架

從植物內(nèi)生真菌中分離化合物力度，評估其對TNBC細胞的活性明確了方向，確定有效化合物，再深入研究其作用機制和靶點勇探新路。

3. 研究方法

化合物分離鑒定：采用代謝組學和抗腫瘤活性導向分離法單產提升，從內(nèi)生真菌中分離24個間苯二酸內(nèi)酯（RALs），用多種光譜技術(shù)確定結(jié)構(gòu)試驗。

活性評估：用細胞毒性實驗勞動精神、克隆形成實驗、細胞周期和凋亡實驗等評估化合物活性製度保障。

機制研究：用轉(zhuǎn)錄組學預下達、蛋白質(zhì)組學、生物信息學分析統籌推進、CMap方案、OTTER等技術(shù)，結(jié)合臨床樣本了解情況，研究化合物作用機制和靶點深入。

4. 分析數(shù)據(jù)

對實驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，如比較不同處理組細胞活性重要的、基因表達差異等開展研究，確定化合物活性和作用機制。

5. 得出結(jié)論

發(fā)現(xiàn)Pochonin D（PoD）能有效抑制TNBC細胞增殖和諧共生，通過結(jié)合PRDX1抑制其酶活性質生產力，干預銅死亡發(fā)揮抗癌作用適應性強，表明PRDX1是與銅死亡相關(guān)的生物標志物和治療靶點技術交流，PoD是新型銅離子載體。

研究流程示意圖

結(jié)果解析：

1. RALs的分離與結(jié)構(gòu)鑒定

從植物內(nèi)生真菌Ilyonectria sp. FL - 710中分離出24個RALs拓展，包括9個新化合物資源配置。通過多種光譜分析信息、NMR和ECD計算以及X射線晶體學確定了它們的結(jié)構(gòu)和構(gòu)型。如ilyolactone A大力發展，根據(jù)HRESIMS豐富內涵、NMR等數(shù)據(jù)確定其分子式為C19H23ClO8，并通過X射線衍射確定其絕對構(gòu)型產能提升。

2. Pochonin D（PoD）對TNBC細胞的抑制作用

體外實驗：PoD對六種人類癌細胞系有顯著細胞毒性適應性，對TNBC細胞系有劑量和時間依賴性抑制活性，對正常乳腺細胞MCF-10A毒性較低通過活化。結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究表明落地生根，α,β-不飽和酮基、C-4-C-5的環(huán)氧結(jié)構(gòu)和雙鍵健康發展、C-13的氯原子等對活性有重要影響有效保障。PoD可劑量依賴性降低MDA-MB-231和4T1細胞的克隆形成能力，使細胞周期阻滯在G2/M期長效機製，誘導細胞凋亡講實踐。

體內(nèi)實驗：建立TNBC異種移植小鼠模型，PoD劑量依賴性抑制腫瘤生長奮戰不懈，降低腫瘤重量和體積市場開拓，且在有效劑量下無明顯毒性。

3. PoD觸發(fā)TNBC細胞銅死亡

通過RNA測序和CMap數(shù)據(jù)庫分析大大縮短，發(fā)現(xiàn)PoD與已知銅死亡誘導劑雙硫侖正相關(guān)各項要求，能顯著影響銅死亡相關(guān)調(diào)控基因。

細胞銅比色測定和熒光顯微鏡成像顯示PoD增加細胞內(nèi)銅含量越來越重要的位置，銅增強PoD對TNBC細胞的細胞毒性新技術，銅螯合劑TM可減弱其毒性。

分光光度滴定和化學位移變化表明PoD與銅結(jié)合順滑地配合。

4. PRDX1是PoD的直接靶點且在TNBC中高表達

利用生物素標記的PoD探針和質(zhì)譜分析深入，確定PRDX1是PoD的潛在靶點。OTTER分析也富集到PRDX1及相關(guān)相互作用蛋白前沿技術。

TCGA數(shù)據(jù)和免疫組織化學分析顯示PRDX1在乳腺癌中高表達基礎，且高表達與患者預后不良和生存期短相關(guān)。

5. PoD與PRDX1的結(jié)合特性

微尺度熱泳（MST）多種方式、等溫滴定量熱法（ITC）對外開放、細胞熱位移分析（CETSA）和藥物親和力響應(yīng)性靶點穩(wěn)定性（DARTS）實驗表明PoD與PRDX1有高親和力結(jié)合，抑制PRDX1的酶活性體系流動性，誘導細胞內(nèi)活性氧（ROS）積累探索創新。

6. PoD與PRDX1的共價結(jié)合位點

對比PoD和缺乏α,β - 不飽和酮基的衍生物，表明PoD的細胞毒性依賴于該基團實現了超越。

對接模擬和MST新產品、CETSA去完善、DARTS及下拉實驗確定PoD通過α,β - 不飽和酮基與PRDX1的Cys173共價結(jié)合。

7. PRDX1在TNBC中的生理功能及PoD的抗癌機制

構(gòu)建PRDX1敲低（PRDX1 - KD）和過表達（PRDX1 - OV）的TNBC細胞長遠所需，發(fā)現(xiàn)PRDX1表達影響細胞增殖求索，PoD對細胞增殖的抑制作用依賴于PRDX1表達水平。

PRDX1 - KD細胞中ROS和銅離子水平升高規模，PoD誘導的銅離子升高在PRDX1 - KD細胞中減弱穩定發展。其他PRDX1抑制劑也能誘導不同程度的銅離子積累。

小鼠模型實驗表明PRDX1影響體內(nèi)腫瘤生長聯動，PoD對TNBC細胞的抗癌作用依賴于PRDX1能力建設。

研究結(jié)論：

本文從植物內(nèi)生真菌中分離出24種間苯二酸內(nèi)酯（RALs），其中9種為新發(fā)現(xiàn)生產體系。Pochonin D（PoD）能有效抑制三陰性乳腺癌（TNBC）細胞增殖服務，誘導細胞凋亡和銅死亡。PRDX1是PoD的直接靶點能力和水平，PoD通過與PRDX1的Cys173位點共價結(jié)合覆蓋，抑制其酶活性，干預銅死亡過程研究，發(fā)揮抗TNBC活性高效。PRDX1是與銅死亡相關(guān)的生物標志物和治療靶點，PoD是新型銅離子載體提高。

研究的創(chuàng)新性：

從植物內(nèi)生真菌中分離出9種新的RALs機構，化合物1 - 6具有特的E構(gòu)型，為化學研究提供新見解交流。

發(fā)現(xiàn)PoD能誘導TNBC細胞銅死亡基礎，且PRDX1是其作用靶點，為TNBC治療提供新策略還不大。

PoD對PRDX1有高選擇性和良好體內(nèi)安全性高產，是研究PRDX1抑制機制的合適工具。

研究的不足之處：

雖發(fā)現(xiàn)PRDX1抑制劑可誘導銅離子積累發揮作用，但未深入探究其具體過程和機制數據，缺乏更詳細的實驗驗證。

研究主要集中在細胞和小鼠模型發揮，未開展臨床試驗顯著，PoD在人體中的療效和安全性有待進一步研究。

研究展望：

深入研究PRDX1抑制劑誘導銅離子積累的具體分子機制開放以來，明確其在銅死亡中的作用占。

開展PoD的臨床試驗，評估其在人體中的療效和安全性結構不合理，為TNBC治療提供臨床依據(jù)動手能力。

基于PoD和RALs的結(jié)構(gòu)逐步改善，進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化和改造意見征詢，開發(fā)更高效提升、低毒的抗TNBC藥物。

研究意義：

本研究為TNBC治療提供了新的藥物靶點和治療策略的必然要求。發(fā)現(xiàn)的新RALs和PoD為開發(fā)新型抗癌藥物提供了基礎(chǔ)研究成果。明確PRDX1與銅死亡的關(guān)系，有助于深入理解TNBC的發(fā)病機制完善好，為TNBC的精準治療提供理論支持大面積。

參考文獻

Feng L, Wu T, Guo X, et al. Discovery of Natural Resorcylic Acid Lactones as Novel Potent Copper Ionophores Covalently Targeting PRDX1 to Induce Cuproptosis for Triple-Negative Breast Cancer Therapy[J].

 ACS Cent Sci, 2025,11(2):357-370.