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胰腺癌肝轉(zhuǎn)移新機制:巨噬細胞與成纖維細胞的 JAK/STAT 信號 “串?dāng)_“

更新時間:2025-07-14      點擊次數(shù):31

朋友們,今天要帶大家探索一篇雜志《Nature communications》

影響因子:15.7

期刊ISSN:2041-1723

分區(qū):中科院1 區(qū)配套設備,且為 TOP 期刊範圍和領域。

發(fā)文量:10926/年(2024年)

自引率:3.40%

審稿速度:平均審稿周期約1個月

 

下面這篇文章就發(fā)表在《Nature communications》上:

文章標(biāo)題:Macrophage-fibroblast JAK/STAT dependent crosstalk promotesliver metastatic outgrowth in pancreatic cancer

發(fā)表時間:2024 年

核心內(nèi)容:研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌肝轉(zhuǎn)移中效高化,巨噬細胞通過分泌顆粒蛋白前體機製性梗阻,與癌細胞分泌的白血病抑制因子協(xié)同激活成纖維細胞的 JAK/STAT3 信號大幅增加,誘導(dǎo)肌成纖維細胞(myMAF)生成探索創新,其分泌的骨橋蛋白進一步塑造免疫抑制微環(huán)境高品質,促進轉(zhuǎn)移充分發揮,并且阻斷該通路可抑制轉(zhuǎn)移高質量。

 

一、 研究背景

胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)是一種高度致命的惡性腫瘤,其侵襲性轉(zhuǎn)移特性是導(dǎo)致患者預(yù)后極差的主要原因共創美好。大多數(shù)患者在確診時已出現(xiàn)不可切除的轉(zhuǎn)移性病灶推動並實現,且即使手術(shù)切除后仍有超過60%的患者在兩年內(nèi)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。轉(zhuǎn)移是一個多階段過程協調機製,涉及癌細胞從原發(fā)灶脫落信息化、循環(huán)擴散和遠端器官定植,而這一過程的成功高度依賴于腫瘤微環(huán)境中基質(zhì)細胞的支持實踐者,特別是巨噬細胞的作用取得明顯成效。然而,目前對PDAC肝轉(zhuǎn)移中巨噬細胞的具體功能機制仍知之甚少數據。

該研究聚焦于PDAC最常見的轉(zhuǎn)移靶器官——肝臟創新的技術,發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶中富含巨噬細胞和活化的肌成纖維細胞。研究揭示了巨噬細胞通過分泌顆粒蛋白前體激活肝星狀細胞(hStCs)顯著,進而誘導(dǎo)纖維化微環(huán)境形成快速增長,促進轉(zhuǎn)移性腫瘤生長的關(guān)鍵機制。這一發(fā)現(xiàn)不僅填補PDAC轉(zhuǎn)移機制的重要空白占,還為開發(fā)靶向顆粒蛋白前體或巨噬細胞招募的新型治療策略提供了理論依據(jù)高質量,有望改善PDAC患者的臨床預(yù)后。

 

二激發創作、 研究思路

首先研究人員基于PDAC易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移但機制不明的臨床問題前景,通過小鼠模型和臨床樣本分析發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶中巨噬細胞(MAMs)顯著聚集并高表達顆粒蛋白前體;隨后通過實驗證實這些巨噬細胞通過分泌顆粒蛋白前體激活肝星狀細胞(hStCs)增幅最大,促使后者分泌骨膜蛋白等基質(zhì)蛋白形成促轉(zhuǎn)移的纖維化微環(huán)境共享應用;進一步機制研究發(fā)現(xiàn)巨噬細胞招募依賴PI3Kγ信號通路,而阻斷該通路或敲除顆粒蛋白前體均可顯著抑制轉(zhuǎn)移標準;最終提出靶向巨噬細胞-顆粒蛋白前體-hStCs軸可能是治療PDAC肝轉(zhuǎn)移的新策略示範推廣,為臨床轉(zhuǎn)化提供理論依據(jù)。

 

三即將展開、 研究結(jié)果

1. 轉(zhuǎn)移相關(guān)巨噬細胞調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移性PDAC中的成纖維細胞異質(zhì)性

研究人員通過免疫熒光染色和Pdgfrb-GFP小鼠模型大幅增加,發(fā)現(xiàn)PDAC肝轉(zhuǎn)移中PDGFRβ+間充質(zhì)細胞與CD68+巨噬細胞增多;耗竭巨噬細胞后傳承,轉(zhuǎn)移相關(guān)巨噬細胞減少65%交流研討,轉(zhuǎn)移負荷和肝纖維化降低;單細胞測序鑒定出了MAFs的四個亞群:vMAFs方案、myMAFs應用的選擇、iMAFs和cycMAFs,其中myMAFs占比43%左右,耗竭巨噬細胞后豐度下降至19%背景下,且myMAFs綜合措施、vMAFs和cycMAFs起源于肝星狀細胞,iMAFs起源于成纖維細胞自然條件。

 

2. 轉(zhuǎn)錄和空間上多樣化的MAF群體在PDAC肝轉(zhuǎn)移中共同存在

研究人員通過免疫熒光染色驗證了vMAF設計標準、myMAF和iMAF三個MAF亞群在小鼠和人類PDAC肝轉(zhuǎn)移中的保守存在,利用α-SMA互動互補、PDGFRα和CD34的分級表達進行原位檢測發揮重要帶動作用,發(fā)現(xiàn)vMAFs位于腫瘤血管附近,myMAFs存在于血管化較少區(qū)域意料之外,且巨噬細胞耗竭會使vMAFs增多文化價值、myMAFs減少,將纖維化微環(huán)境從典型的富含膠原的促纖維增生狀態(tài)重塑為血管化逐漸增強的腫瘤微環(huán)境置之不顧。

 

3. myMAFs 促進肝轉(zhuǎn)移不斷完善,其促轉(zhuǎn)移功能依賴于 JAK/STAT 信號傳導(dǎo)通路的激活

研究人員前期研究發(fā)現(xiàn)富含膠原的ECM可促進癌癥進展,而myMAFs是其主要來源方便,且巨噬細胞耗竭能顯著減少myMAFs基礎上。研究人員通過進一步研究發(fā)現(xiàn),JAK/STAT通路抑制因子Socs3在myMAFs中顯著下調(diào)應用領域,該通路在30%的αSMA+細胞中激活并主要富集于myMAFs保持競爭優勢。通過GFAP-STAT3敲除小鼠模型和水飛薊賓藥理抑制實驗證實,STAT3缺失或抑制可減少myMAF活化發展機遇、膠原沉積及肝轉(zhuǎn)移負荷長效機製,延長荷瘤小鼠生存期,表明巨噬細胞通過JAK/STAT通路參與了促腫瘤性myMAFs積累服務體系,靶向該通路可阻斷其促轉(zhuǎn)移功能說服力。

4. 顆粒蛋白前體與癌細胞衍生因子的共刺激可促進myMAF的活化

研究發(fā)現(xiàn)JAK/STAT是myMAF活化的關(guān)鍵通路搶抓機遇,為探究巨噬細胞如何在肝星狀細胞中激活該通路分析,研究人員構(gòu)建了攜帶野生型或缺乏顆粒蛋白前體(Grn?/?)骨髓的嵌合小鼠,發(fā)現(xiàn)Grn?/?骨髓小鼠轉(zhuǎn)移灶生長全面闡釋、纖維化程度及αSMA+細胞中pSTAT3+細胞比例均顯著降低非常激烈;通過三維培養(yǎng)系統(tǒng)進一步證實,巨噬細胞分泌的顆粒蛋白前體與癌細胞來源因子協(xié)同作用貢獻法治,可誘導(dǎo)肝星狀細胞向myMAF表型轉(zhuǎn)化設備製造,結(jié)果表明,巨噬細胞來源的顆粒蛋白前體在myMAF活化中起到關(guān)鍵作用攻堅克難。

 

5. 中和癌細胞衍生的白血病抑制因子(LIF)可抑制pSTAT3+ myMAFs的活化并阻止轉(zhuǎn)移灶生長

研究人員發(fā)現(xiàn)LIF作為癌細胞來源的關(guān)鍵因子管理,與巨噬細胞分泌的顆粒蛋白前體協(xié)同作用,通過JAK/STAT通路誘導(dǎo)肝星狀細胞向pSTAT3+ myMAF表型轉(zhuǎn)化雙向互動。體外實驗表明效率和安,LIF與顆粒蛋白前體共刺激可顯著誘導(dǎo)myMAF特征基因表達并促進癌細胞集落形成設計能力,而中和LIF或敲除LIFR可抑制該過程;體內(nèi)研究也證實深入開展,腫瘤相關(guān)巨噬細胞和癌細胞分別是顆粒蛋白前體和LIF的主要來源更為一致,抑制二者可減少肝轉(zhuǎn)移灶生長及纖維化。

 

6. 顆粒蛋白前體與Sortilin的結(jié)合可增強Sortilin-LIFR-的鄰近性技術的開發,從而導(dǎo)致肝星狀細胞中STAT3的過度激活

研究人員通過LX2細胞發(fā)現(xiàn)顆粒蛋白前體通過C末端與Sortilin受體結(jié)合研究與應用,增強Sortilin與LIFR的鄰近性,從而放大LIF誘導(dǎo)的JAK/STAT信號更高效,促進pSTAT3+ myMAFs表型的誘導(dǎo)全面協議,該過程依賴Sortilin介導(dǎo)的顆粒蛋白前體攝取及脂筏聚類介導(dǎo)的信號集中。

 

7. STAT3激活myMAFs分泌骨橋蛋白(Spp1)影響,而Spp1又繼而支持免疫抑制性巨噬細胞的功能

研究人員在明確pSTAT3+ myMAF活化機制后新的動力,探究其促轉(zhuǎn)移功能,發(fā)現(xiàn)myMAF通過分泌骨膜蛋白(Postn)以STAT3依賴方式促進癌細胞增殖發展契機,還能分泌骨橋蛋白(OPN)誘導(dǎo)巨噬細胞向免疫抑制表型極化廣泛關註,且癌細胞也可表達OPN協(xié)同塑造免疫抑制微環(huán)境,此外KPC細胞衍生的巨噬細胞集落刺激因子(mCSF)等其他因子也參與其中發力,揭示了癌細胞優勢領先、成纖維細胞和巨噬細胞間的復(fù)雜互作促進轉(zhuǎn)移微環(huán)境形成。

 

8. myMAF 在轉(zhuǎn)移性 PDAC 中以 STAT3 依賴性方式編排免疫抑制微環(huán)境

研究人員通過STAT3條件性敲除小鼠(STAT3cKO)和STAT3藥理抑制劑(STAT3i)實驗證實共創美好,肝星狀細胞中STAT3缺失或抑制可減少免疫抑制性YM1+巨噬細胞推動並實現,增加CD8+ T細胞浸潤與活化,增強抗腫瘤免疫覆蓋範圍。機制上優化程度,癌細胞與巨噬細胞通過顆粒蛋白前體和LIF激活myMAFs,其分泌的骨膜蛋白促進癌細胞增殖奮勇向前,分泌的骨橋蛋白誘導(dǎo)巨噬細胞向免疫抑制表型極化不斷豐富,形成利于PDAC肝轉(zhuǎn)移的微環(huán)境。

 

四規劃、 總結(jié)

該研究探討了巨噬細胞與纖維細胞之間的JAK/STAT信號通路相互作用如何促進胰腺癌向肝臟的轉(zhuǎn)移擴大公共數據。研究人員發(fā)現(xiàn),這種跨細胞信號傳導(dǎo)在胰腺癌的肝轉(zhuǎn)移過程中起關(guān)鍵作用帶動擴大,尤其是在巨噬細胞和纖維細胞之間的JAK/STAT信號通路激活后核心技術體系,能夠促進腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移和生長。這一發(fā)現(xiàn)為理解胰腺癌轉(zhuǎn)移機制提供了新的視角持續發展,并可能為開發(fā)針對該過程的治療策略提供潛在靶點必然趨勢。


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